自然界中普遍存在含有多取代杂芳烃的生物活性化合物，因此，杂芳烃的区域选择性官能团化是极具吸引力的合成目标。近日，德国Max Planck化学能转化研究所（MPI CEC）的M. van Gemmeren等研究者报道了一种新型钯催化立体控制杂芳烃C-H键烯基化的方法。该方法中3-取代噻吩、呋喃和吡咯能够高区域选择性地在C5位进行C-H活化/烯烃化，具有综合应用价值，可得到几种具有已知生物活性化合物的核心骨架。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

M. van Gemmeren教授（左四），Mirxan Farizyan（左一，共同第一作者），Hao Chen（左三，共同第一作者）。图片来源：MPI CEC

前言

近几十年来，过渡金属催化的杂芳烃C-H官能团化得到了迅猛的发展，该类方法拥有快速构建复杂结构生物活性化合物的潜力。到目前为止，过渡金属催化的杂芳烃官能团化已实现杂芳烃的烯烃化、硼化、硅化和进一步的C-C键形成等（详见文末[1]）。在已有的合成策略中，为了获得位点选择性，底物往往需要预官能团化或安装导向基团，这使得整体的合成路线显得冗长。无需导向基团的杂芳烃C-H活化/官能团化，不仅能有效缩短合成步骤，而且能够在合成后期引入所需官能团。然而，必须通过筛选合适的催化体系和反应条件，控制反应活性和位点选择性，从而区分底物上的竞争位点（本文指3-取代五元杂芳烃的C2位和C5位）。由于五元杂芳烃C2/C5位在关键的协同金属化——去质子化过程中，活化自由能内在差异很小，因此极具挑战性。

在3-取代五元杂芳烃的官能团转化中，该类底物的烯烃化引起了化学工作者的极大兴趣。3-取代五元杂芳烃C-H活化位点选择性的特点在于，这些底物在不同的位点上相互竞争（图1）。对于C3位上带有供电子取代基的底物，C2位的C-H活化具有电性上的优势，这是因为具有亲电性的催化剂有利于在最富电子的位点进行C-H活化 (J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9605-9614; Eur. J. Org. Chem., 2019, 1842-1845.) 。同时，考虑到这些底物中C5位与C3位取代基没有空间排斥作用，因此C5位具有空间优势。C3位吸电子取代噻吩、呋喃和吡咯类化合物的C-H活化，同样具有上述两种效应相互竞争的特点 (Org. Lett., 2011, 13, 2372-2375; Org. Lett., 2012, 14, 4110-4113; Chem. Commun., 2012, 48, 7140-7142.) 。在这些底物中，C2位具有更强的吸电子效应，C5位更富电子且更具有空间优势。但在导向基团的作用下，C2位（有时也包括C4位）烯烃化比较有利。导向基团络合引起的邻位效应可以大幅度降低活化能垒，因此在对导向基团敏感的催化体系中，常常可以观察到C2位C-H活化。

图1. 3-取代杂环芳烃的区域选择性烯烃化研究概览。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

M. van Gemmeren课题组发展了新型钯催化剂（图2），钯催化剂、吡啶衍生物配体和N-乙酰基氨基酸的联合作用，可实现芳烃控制的非导向C-H活化。众所周知，非导向C-H活化的区域选择性通常受到空间和电子效应等影响。研究表明，这些催化剂对电子效应的敏感性相对较低，因此其他因素可能会强烈影响区域选择性。由于活性物种具有单一配位点，路易斯碱选择性生成邻位产物的导向作用将被部分或完全抑制。此外，钯配位位点周围的空间位阻与底物上的C3位取代基产生强烈的空间排斥作用，从而抑制邻位产物的生成。例如，异丙基苯的烯基化反应生成了间位和对位取代的产物（图2）。该方法也面临着一些挑战：（1）C3位取代基与邻位C-H键之间的夹角大于六元芳烃上取代基与邻位C-H键之间的夹角，这将减少空间排斥作用。（2）由于杂芳烃比经典的芳烃具有更高的反应性，从而导致诸如反应过度和产物分解等问题。尽管许多研究通过使用过量的杂芳烃来解决这一问题，但在杂芳烃控制的反应中必须对其用量加以控制。（3）不论取代基的性质如何，在所有情况下都存在空间效应、电子效应和导向作用之间的竞争。在本文中，作者基于催化体系发展了一系列反应条件。实验结果表明，C3位供电子取代和吸电子取代的五元杂芳烃都能区域选择性地在C5位进行烯烃化。

图2. 钯催化双配体非定向C-H活化的立体控制。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

结果与讨论

首先，作者以3-己基噻吩 (1a) 作为模型底物开展研究（表1），在对反应条件进行系统的优化之后，作者确定了条件A为最优反应条件 (Entry 1)，该条件能以极好的区域选择性和高收率（81%）获得C5位异构体产物2a。实验结果表明在双重配体的条件下 (Entry 2)，反应结果没有发生实质性的改善，并证实了缺电子吡啶配体L1的重要性 (Entry 3) 及其相对于简单吡啶配体的优越性 (Entry 4)。

表1. 3-己基噻吩的对照试验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

关于底物的适用范围，作者尝试了在噻吩1的C3位引入各种供电子取代基（如：正己基2a、甲基2b、乙基2c、苯基2d、芳基2e-2h等）和不同的烯烃（如：丙烯酸酯3a-3c、丙烯醛3d、甲基乙烯基酮3e、N,N-二甲基丙烯酰胺3f、丙烯腈3g、乙烯基磷酸酯3h、五氟苯乙烯3i等）。以上底物都能以高区域选择性和较高的收率得到C5位烯烃化的产物。值得一提的是，作者测试了一种基于噻吩的非天然氨基酸衍生物，顺利地以高区域选择性和高产率获得了理想产物2k。类似地，在雌二醇衍生的产物2l中也可以观测到C5位烯烃化的专一选择性（图3）。作者进一步测试天然产物衍生的丙烯酸酯，顺利得到 (-)-薄荷醇衍生产物3j、(-)-异樟脑酚衍生产物3k、β-香茅醇衍生产物3m和胆固醇衍生产物3n的单一区域异构体。在复杂杂芳烃上进行C5位高区域选择性烯烃化的特点，使得该方法在后期修饰的情况下能够发挥较大的作用。

图3. 供电子取代噻吩底物的适用范围研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

由于供电子取代噻吩底物的反应条件不能直接用于吸电子取代噻吩底物（表2，如3-羧酸甲酯噻吩1m）。作者设想可以采用双配体体系来克服C3位吸电子取代基对C2位有利的导向作用，于是以1m作为模型底物对反应条件进行优化。对于带有潜在导向基团的噻吩底物，条件B中双配体的使用的确改善了实验结果 (Entry 1) ，对照实验 (Entry 2-4) 也证实了两种配体对反应结果的积极影响。类似地，作者采用双配体催化体系对呋喃类底物1n进行条件筛选并确定了最优条件C (Entry 5) 。

表2. C3位吸电子取代噻吩及呋喃对照试验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

关于C3位吸电子取代噻吩类底物的适用范围，作者考察了C3位酯基取代噻吩（如：3-甲酸甲酯噻吩2m、3-甲酸异丙酯噻吩2o及薄荷醇衍生噻吩2p）。随着羧酸酯取代基体积的增大，C5位烯烃化的区域选择性会相应地增加。对于呋喃类底物，不仅吸电子取代底物适用（如：3-甲酸乙酯呋喃2n、薄荷醇衍生呋喃2q），供电子取代底物在适当降低反应温度后也适用（如：多取代苯基呋喃2r、2s）。此外，其他呋喃衍生物（如：2-甲酸甲酯呋喃2t、黄嘌呤衍生呋喃2u）同样适用于条件C。作者还研究了烯烃范围，发现丙烯酸酯4a-4c、甲基乙烯基酮4e、N,N-二甲基丙烯酰胺4f、丙烯腈4g、乙烯基磷酸酯4h、丙烯酰胺4o等烯烃都适用于该反应。

图4. C3位吸电子取代噻吩及呋喃底物的适用范围研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

迄今为止，已有C3位取代吡咯发生C2位烯烃化反应 (Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 3004-3007.) 以及C3位取代吡咯发生C5位芳基化反应等文献报道(Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 1423–1432.) 。但是，尚无C3位取代吡咯高效地发生C-H活化/C5位烯基化的相关文献报道。作者以N-甲基-3-羧酸甲酯吡咯1v作为模型底物进行条件优化（表3），最终筛选出最优条件D (Entry 1) 。添加吡啶配体并未改善实验结果 (Entry 2) 。缺乏氨基酸衍生物配体对反应结果非常不利 (Entry 3) ，但有趣的是，即使是在这种情况下C5位烯烃化产物仍然是主要的分离产物。作者解释可能是由于使用了强配位的DMSO做溶剂的缘故，可以适当的抑制邻位导向作用。

表3. 3-酯基吡咯的对照试验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在确定了吡咯1v的C5烯烃化的最佳条件之后，作者对吡咯类底物和烯烃的适用范围进行了研究。在条件D下，含吸电子基团和C3位含芳基取代的吡咯底物2v-2y可以对C5位进行区域选择性烯烃化。由不同丙烯酸衍生出的产物5a-5c均为单一区域异构体。类似地，丙烯醛、甲基乙烯基酮、N,N-二甲基丙烯酰胺能得到理想产物5d-5f的单一区域异构体。丙烯腈、乙烯基磷酸酯、丙烯酰胺、β-亚甲基丁内酯和2-甲基丙烯酸甲酯均能得到对应的烯烃化产物5g-5q。同时，天然产物衍生的丙烯酸酯均能获得相应的烯烃化产物5j-5m（图5）。值得一提的是，应用以上条件A-D，底物还能进行2 mmol 规模的制备，这充分说明了该方法的实用性和普适性。

图5. 吡咯底物的适用范围研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

综上所述，M. van Gemmeren课题组开发了一系列反应条件，这些条件使得C3位取代的噻吩、呋喃和吡咯能够区域选择性地在C5位进行烯烃化。该方法适用于广泛的杂芳烃底物，包括供电子和吸电子取代基，并且可与多种烯烃偶联试剂配合使用。实验结果表明，该方法具有综合应用价值，可得到几种具有已知生物活性化合物的核心骨架。杂芳烃可做为控制底物，在复杂杂芳烃的后期修饰中能够发挥较大的作用。笔者认为，本文最大的亮点是系统全面地研究了噻吩、呋喃和吡咯类底物。可以看到，底物的多变以及可大量制备等特点都说明了该方法的普适性与实用性。该方法对大位阻官能团容忍性高和高区域选择性烯烃化的特点，具备运用到复杂天然产物全合成的研究价值及药物开发的应用前景。

[1]: 具体的反应类型包括：（1）3-取代噻吩的烯烃化反应 (Org. Lett., 2012, 14, 226-229; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9605–9614; Chem., 2015, 13, 3918–3923; Chem. Commun., 2012, 48, 7140–7142.) 。（2）3-取代噻吩的空间定向硼化和硅化反应 (Org. Lett., 2012, 14, 4266-4269; Org. Lett., 2019, 21, 6388–6392.) 。(3）3-取代噻吩进一步C-C键形成反应 (J. Am. Chem. Soc., 2006, 126, 11350-11351; RSC Adv., 2012, 2, 7197-7206.) 。(4）3-取代呋喃的烯烃化反应 (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 10625-10631.) 。(5）3-取代呋喃进一步C-C键形成反应 (J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 592–595.) 。(6）3-取代吡咯的烯烃化反应 (Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 3004-3007; Chem. Eur. J., 2015, 21, 15820-15825.) 。(7）3-取代吡咯进一步C-C键形成反应 (Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 1423–1432.) 。

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Sterically Controlled C‒H Olefination of Heteroarenes

Hao Chen, Mirxan Farizyan, Francesca Ghiringhelli, Manuel van Gemmeren

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202004521